Zytostatikahandhabung - Spezifische Toxizität

Besondere Zytostatika-Toxizität

 

Oxazaphosphorine (Cyclophosphamid, Ifosfamid > 400 mg/m²) können Zystitis/Hämaturie auslösen, deshalb immer Hydratation und Gabe von Mesna. Jeweils 20 % der Oxazaphosphorin-Dosis in Form von Mesna zu den Zeitpunkten 0 (= Injektion oder Infusion des Zytostatikums), 4 und 8 h i.v. oder 40 % der Oxazaphosphorin-Dosis zu den Stunden 0, 2 und 6 p.o. Für die protrahierte Infusion hochdosierter Oxazaphosphorine und für die HD-Tx gelten spezielle Protokolle.

 

Cisplatin nur mit starker Hydratation. Die Prähydrierung erfolgt über 4 h mit 2 l physiologischer Kochsalzlösung u/o Ringer-Lösung, angestrebte Urinmenge 200 ml/h. Cisplatin wird als Kurzzeitinfusion (bis 20 mg/m² 30 min, sonst 1 h) verabreicht, gleichzeitige Gabe von 125–250 ml Mannit 20%ig abhängig von der Cisplatin-Dosis. Unmittelbar anschließend Posthydrierung über 1 h mit 3 l (Ringer-Lösung, Basislösung, Glukose 5 %). Bei unzureichender Ausfuhr (< 250 ml/h) Gefahr der Volumenüberladung, dann Furosemid zusätzlich. Cave: Volumenbelastung bei Pat. mit Herzinsuff. NYHA III/IV. Bilanzierung und Elektrolytkontrollen erforderlich.

 

Anthrazykline sind kardiotoxisch. Bei konsekutiver Gabe ist die Vorbelastung zu berücksichtigen.

 

Grenzdosis:	Doxorubicin	450	mg/m²	Epirubicin	850	mg/m²
	Idarubicin	120	mg/m²	Mitoxantron	200	mg/m²

 

Bendamustin kann, wenn es zusammen mit Allopurinol gegeben wird, schwere Hautreaktionen bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom (toxische Epidermolyse) auslösen. Deshalb kein Allopurinol an den Bendamustin-Tx-Tagen und bis 24 h danach.

 

Vincristin sollte nicht in einer höheren Einzeldosis als 2 mg gegeben werden, bei Alter > 65 Jahre Reduktion der ED auf 1 mg (wichtige Ausnahme: R-CHOP bei high-grade NHL).

 

Nitrosoharnstoff-Derivate haben eine verspätete KM-Tox. Die granulozy-topenischen und thrombozytopenischen Phasen können erst sehr spät auftreten (nach 5–6 Wo.) und 6 und mehr Wo. andauern.

 

Paclitaxel hat einen allergenen Lösungsvermittler, sodass Kortikoide, H1- und H2-Rezeptorenblocker prophylaktisch eingesetzt werden sollten.

 

Docetaxel nur unter Kortikoid-Schutz geben wegen Gefahr des Kapillarlecks.

 

6-Mercaptopurin nicht gleichzeitig mit Allopurinol: Verstärkung von Wirkung und Tox. Dosis von 6-Mercaptopurin auf 1/4 reduzieren und die Leukozytenzahl engmaschig überwachen, wenn auf gleichzeitige Allopurinol-Verabreichung nicht verzichtet werden kann.

 

Methotrexat-Tx > 500 mg/m² nur mit Serumspiegelbestimmung zur Adaptierung der Rescue und Urin-Alkalisierung (Urin-pH > 7,4 essenziell). Folinsäure-Rescue ab einer Dosis von 100 mg/m² obligat (wenn nichts anderes angegeben, beginnend ab 24 h nach MTX: Folinsäure 30 mg p.o. alle 6 h, insgesamt 8 x). Vor Gabe von MTX sog. „third spaces“ (Pleuraerguss, Aszites) entfernen.

 

Mitomycin-Nebenwirkung hämolytisch-urämisches Syndrom, Pneumonitis: Prophylaxe durch Prämedikation mit 250 mg Prednisolon i.v.

 

Monoklonale Antikörper

 

Die Möglichkeit einer allergischen Reaktion bis hin zur Anaphylaxie (trotz Humanisierung der primären Maus-Antikörper) ist zu beachten.

 

Bevacizumab: Proteinurie, hypertensive Entgleisung, Blutungen (z. B. bei Lungenmet.), Darmperforation (wenn GI-Op. < 6 Wo. zurückliegt), Thromboembolien beschrieben.

 

Trastuzumab: Herzinsuffizienz (auch ohne gleichzeitige Gabe von anderen Zytostatika), alle 3 Mon. EKG und Echokardiografie.

 

Rituximab/Ofatumumab: häufig Schüttelfrost, Fieber, Schwäche, bei erster Gabe Antihistaminikum, H₂-Blocker, Steroid erwägen. Vor Gabe aktive Hepatitis B ausschließen. Bei anti-HBc-pos. Pat. Prophylaxe (Lamivudin, Entecavir) erwägen. Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie.

 

Alemtuzumab: profunde Immunsuppression, regelmäßige Kontrolle auf CMV, Antibiotika-, Virus- und Pilzprophylaxe bis 2 Mon. nach Tx-Ende.

 

Organtoxizität [2]

 

Kardiotoxizität: Anthrazykline, Paclitaxel, Trastuzumab. Zulassung von Dexrazoxan (Cardioxane) zur Vorbeugung der Anthrazyklin-Kardiotox begrenzt auf die palliative Behandlung des fortgeschrittenen Mamma-Ka. Wenige Fälle auch für Imatinib, Pazopanib, Sunitinib beschrieben. Die Häufigkeit von koronaren Gefäßspasmen, Angina pectoris oder auch nur EKG-Veränderungen unter 5-FU und Capecitabin wird mit 4–5 % angegeben; dann kardiologisches Monitoring, D-Red. und evtl. ganz absetzen.

 

Lungentoxizität: Pneumonitis nicht nur nach Bleomycin und Busulfan, selten auch bei MTX, Paclitaxel, Cyclophosphamid Æ Prednisolon 60–100 mg/d. Pneumothorax bei Lungenmet. chemosensiblen Tumoren (Keimzelltumoren, Lymphome, Sarkome). ARDS nach Gemcitabin, Cytarabin, Cyclophosphamid, MTX, Docetaxel.

 

Magen/Darm: Neutropenische Enterokolitis. Häufig nach HD-Tx, selten aber auch bei soliden Tumoren nach Taxanen, Cisplatin, Oxaliplatin, Irinotecan, Anthrazyklinen. Toxisches Megakolon nach MACE (Amsacrin, Cytarabin, Eto), ChlVPP (Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin, Prednisolon), FEC (Fluoruracil, Epirubicin, Cyclophos.). Akute Pankreatitis nach Paclitaxel, Ifosfamid, Vinorelbin, Cisplatin, Cytarabin, Tretinoin, L-Asparaginase, unter 5-HT3-Antagonisten. Darmperforation insbesondere nach zurückliegender Darm-Op. < 30 Tagen bei Anti-VEGF-moAK (Bevacizumab).

 

Lebertoxizität: Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Vinca-Alkaloide, Podophyllin-Derivate, Nitrosoharnstoff-Derivate, Methotrexat, Taxane, Topoisomerasehemmer, Trabectedin.  Wegen der hepatischen Metabolisierung und biliären Ausscheidung muss bei einer Leberinsuffizienz, die zum Teil schwer abschätzbar und nicht obligat an eine Erhöhung des Bilirubins gebunden ist, eine D-Red. beachtet werden.

 

Nierentoxizität: Cisplatin, Carboplatin (Dosierung nach AUC), Methotrexat, Bleomycin, Melphalan, Ifosfamid und Nitrosoharnstoff-Derivate. Bei Krea.-Clear. < 80 ml/min medikamentenspezifische D-Red. und abs. KI beachten (siehe Fachinfo).

 

Blutbild: Akute Hämolyse nach Fludarabin, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin. Akute medikamenteninduzierte Thrombozytopenie (wenige Std. nach Gabe, immunologisch vermittelt, viel schneller als Thrombozytopenie durch Myelosuppression) nach Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Irinotecan, DTIC, Fludarabin.

 

Neurotoxizität: Neuropathie durch Vinca-Alkaloide, Cis-/Carboplatin, Oxaliplatin, Taxane, 5-FU, Bortezomib, Thalidomid. TIA/Schlaganfall nach Cisplatin, MTX, Fluorouracil, L-Asparaginase. Enzephalopathie nach Ifosfamid Æ Prophylaxe mit Thiamin. Reversible posteriore Leukoenzephalopathie nach Cisplatin, Gemcitabin, Cytarabin, MTX, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Etoposid.

 

Hauttoxizität: Hand-Fuß-Syndrom bei Capecitabin und PEG-liposomalem Doxorubicin (Caelyx®). Serpentine supravenöse Hyperpigmentierung: dem Venenverlauf folgende dunkle Hautpigmentierung bei Infusion von 5-FU in eine periphere Armvene (dabei ist die Vene offen und nicht thrombophlebitisch verschlossen). Exantheme und trockene Haut bei EGFR-Blockern: a) moAK (Cetuximab, Panitumumab), b) Signaltransduktionshemmern (Erlotinib, Lapatinib, Sunitinib, Sorafenib) [3].

 

Literatur

 

1. Morgan C et al: Management of uncommon chemotherapy-induced emergencies. Lancet Oncol 2011; 12: 806–14
2. Dalzell JR, Samuel LM: The spectrum of 5-fluorouracil cardiotoxicity. Anticancer Drugs 2009; 20: 79–80
3. Li T, Perez-Soler R: Skin toxicities associated with epidermal growth factor receptor inhibitors. Target Oncol 2009; 4: 107–19