Krebstherapieformen - Molekulare Therapie -
Kleinmolekulare Rezeptor- und intrazelluläre Tyrosinkinase-Inhibitoren

Kleinmolekulare Rezeptor- und intrazelluläre Tyrosinkinase-Inhibitoren [2]

Tyrosinkinasen sind Enzyme, die ihre Substrate durch Übertragung von Phosphatgruppen aktivieren. Sie spielen bei der Proliferation von gesunden und von Tumorzellen eine wichtige Rolle. Kleinmolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren sind im Gegensatz zu Antikörpern in der Lage, in die Zelle einzudringen und die Kinasen auch intrazellulär zu hemmen.

Erlotinib und Gefitinib blockieren intrazellulär die Tyrosinkinase-Aktivität des EGF1-Rezeptors. Indikation: Lungen-Ka., Erlotinib auch Pankreas-Ka. Vor der Gabe von Gefitinib/Erlotinib in der 1^st -Line Nachweis einer aktivierenden EGF-Rezeptor-Mutation.

Imatinib hemmt spezifisch die 3 intrazellulären Tyrosinkinasen: BCR-ABL, PDGF-Rezeptor, c-kit. Indikation: CML, Ph+ ALL, GIST, gutes Ansprechen auch bei myelodysplastisch/myeloproliferativen Syndromen mit PDGFR-Mutation, beim hypereosinophilen Syndrom (FIP1L1–PDGFR-Mutation) und bei der chron. myelomonozytären Leukämie.

Imatinib-Resistenz entsteht durch Amplifikation des aberranten BCR-ABL-Gens oder zusätzliche Mutationen der Kinase-Tasche. Mit einer Steigerung (auf 800 mg) ist eventuell ein erneutes Ansprechen möglich. Mittlerweile wurden neue, wesentlich wirksamere Inhibitoren entwickelt: Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib (noch nicht zugelassen).

Lapatinib ist für die Anwendung bei Pat. mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, deren Tumoren HER-2/neu überexprimieren, zugelassen, entweder als 2^nd -line in Kombination mit Capecitabin und nach Vortherapie mit Trastuzumab oder in Kombination mit Aromatasehemmern bei Patientinnen, die nicht für eine CTx vorgesehen sind. In Studien Kombination Lapatinib+Trastuzumab gesteigert wirksam.

Pazopanib hemmt VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/b und c-kit. Zulassung: Nierenzell-Ka.

Sorafenib hemmt VEGFR1, 2 und 3, KIT, PDGFR, FLT3. Zulassung: fortgeschrittenes Nierenzell-Ka., hepatozelluläres Ka.

Sunitinib hemmt VEGFR1, 2 und 3, KIT, PDGFR, FLT3, Zulassung: Nierenzell-Ka., GIST (wenn kein Ansprechen mehr auf Imatinib).

Vemurafenib hemmt BRAF-V600F-Mutation des malignen Melanoms [3]. In USA zugelassen, in EU beantragt.