Hämoblastosen - Myeloproliferative Erkrankungen -
Chronische myeloische Leukämie (CML) - Therapie & Nachsorge

Therapie

Sollte grundsätzlich im Rahmen der Dt. CML-Studiengruppe vorgenommen werden.

Medikamentöse Therapie

Molekulare Therapie: Imatinib war der erste kommerziell erhältliche TKI zur Therapie der CML. Es hemmt selektiv die vom BCR-ABL-Gen gebildete aberrante Tyrosinkinase, erreicht bei ca. 85 % der Pat. kompl. zytogenetische Remissionen und ist diesbez. der traditionellen Kombination von IFN + Cytarabin überlegen (nur 35 %). NW: siehe Medikamente. Besonders in der Initialphase Zytopenien (1/4 der Pat.), dann Tx-Pause, nach Rekonstitution des BB kann Imatinib wieder versucht werden. Regeldosis 400 mg 1 x tgl., mit der doppelten Dosis (400 mg 2 x tgl.) deutlich raschere zyto- und molekulargenetische R, bisher jedoch kein Vorteil bzgl. Langzeit-R und Resistenzentwicklung. 10 % der Pat. sprechen auf Imatinib primär nicht an oder werden durch Mutation der ABL-Kinase sekundär resistent [5]. Bei Resistenz oder Intoleranz: Wechsel zu Dasatinib (Sprycel®, Startdosis 100 mg 1 x tgl.) oder Nilotinib (Tasigna®, Startdosis 400 mg 2 x tgl.). Ebenso werden Dasatinib oder Nilotinib seit kurzem in der 1^st-line-Tx eingesetzt. Ob sich das bessere zyto-/molekulargenetische Ansprechen in ein besseres OAS übersetzt, muss offen bleiben. NW: siehe Medikamente und Fachinfo.

Zytokintherapie u. a.: Seit der Einführung von Imatinib sind Interferon-α (IFN) und Hydroxyurea (HU) therapeutisch in den Hintergrund getreten. Heute ist IFN indiziert a) bei TKI-Unverträglichkeit, dann meist kombiniert mit s.c. Cytarabin und b) in Studien kombiniert mit Imatinib [6] (SPIRIT Studie: Imatinib + Peg-Intron: mehr molR). Übliche Dosis 3 Mio. E 3 x/Wo. Leukozytenzahl, sollte dann bei 3.000–5.000/µl liegen, nur dann optimale zytogenetische Ansprache mögl. Typische IFN-NW sind Fieber, Schüttelfrost (Paracetamol), Krankheitsgefühl, Schwäche, Depression, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Immunphänomene. Pegyliertes IFN mit längerer HWZ (PegIntron, Pegasys, in D keine Zulassung zur Tx der CML). IFN 90 Tage vor SZT absetzen. Unter IFN ist eine Schwangerschaft im Gegensatz zu TKI möglich.

Chemotherapie: HU erreicht eine schnelle Reduktion der Leukozytenzahlen, aber keine zytogenetischen Remissionen und kein langfristiges ÜL. Sein Wert liegt in der initialen Zellreduktion bei hohen Leukozytenzahlen, sobald diese unter 50.000/µl gefallen sind, wird auf Imatinib umgestellt. Nur bei rein palliativer Zielsetzung und Unverträglichkeit von TKI oder IFN Versuch als Mono-Tx. HU nicht mit Imatinib kombinieren, da es mit dessen Wirksamkeit interferiert. Busulfan wird kaum noch gebraucht, nur bei Resistenz oder KI gegen Imatinib, IFN oder HU.

Als 1^st-line-Therapie oder bei Imatinib-Resistenz/Unverträglichkeit:

* CML chronische Phase
** CML Akzelerationsphase, Blastenkrise
*** CML chron. und akzel. Phase
(Wirksamkeitsdaten für Blasenkrise stehen aus)

Bei Resistenz/Unverträglichkeit gegen alle TKI:

HU nur noch zur Reduzierung der initial hohen Leukoz.-zahl oder bei Unverträglichkeit von Imatinib und IFN:

Therapie der Akzelerations-/Blastenphase: Bei Pat. mit TKI-Vorbehandlung: Resistenzmutation und entsprechende Wahl der weiteren Tx (bei bestimmten Mutationen ist Nilotinib besser wirksam, bei anderen Dasatinib, s.u.). Meist zunächst TKI in höherer Dosis (Imatinib 600–800 mg, Dasatinib 140 mg 1 x tgl.) In der Blastenphase (je nach lymphoidem oder myeloischem Immunphänotyp der Blasten) aggressive Tx wie bei entsprechender akuter Leukämie. Bei jungen Pat. Versuch der allogenen SZT nach Erreichen einer 2. chronischen Phase, alternativ auch alleinige Gabe von Dasatinib möglich.

Neue Substanzen: Bei wenigen Pat. kommt es durch Mutation der ABL-Kinase zur primären oder sekundären Imatinib-Resistenz; diese kann durch einen der neuen TKI („Super-Glivecs“) meist überwunden werden: Dasatinib (Sprycel®, relativ besser wirksam bei den Mutationen Y253H, E255K/V und F359V/C/I Mut.), Nilotinib (Tasigna® besser wirksam bei Mutationen V299L, T315A und F317L/V/I/C), Bosutinib (SKI-606, z. Zt. in Phase-II-Studien, hemmt ABL u. SRC-Kinase). Bei der T315I-Mutation wirken auch die Super-Glivecs nicht, → zügige SZT. Aurora-Kinase-Inhibitoren (MK0457, PHA-739358 u. a.) sollen bei T315I-Mutation wirksam sein. Andere Substanzen in aktuellen Studien sind der m-TOR-Inhibitor Everolimus, Homoharringtonin und Histon-Deacetylase-Inhibitoren.

Stammzelltransplantation

Wegen der guten Wirksamkeit von Imatinib muss die Indikation zur SZT heute individuell abgewogen werden. Bei jungen Pat. mit suboptimaler Ansprache (nach 12 Mon. keine kompl. CyR, nach 18 Mon. keine major MolR, erneuter BCR-ABL-Anstieg oder gar Resistenzmutation) SZT anstreben. Vorher Versuch, mit Dasatinib/Nilotinib eine möglichst gute 2. Remission zu erreichen. Die autologe SZT erreicht keine Kuration, nur Remissionsverlängerung, weil der GvH-Effekt fehlt.

Strahlentherapie

Palliative RTx der Milz bei symptomatischer Organvergrößerung (Cave bei Thrombopenie).

Nachsorge

In den ersten Jahren alle 3 Mon. Bestimmung des BCR-ABL-Quotienten im peripheren Blut. Zusätzlich(!) alle 12 Mon. KM-Punktion und Zytogenetik. Nur so können Dysplasien und klonale Veränderungen BCR-ABL-negativer hämatop. Vorläuferzellen frühzeitig erkannt werden. Bei Verlust der zyto-/molekulargenet. Remission auf Resistenzmutation untersuchen, differenzialdiagnostisch auch unzureichende Compliance des Pat. erwägen (bis zu 1/3 der Pat.).