Vorbemerkung

Bei neoplastischen Erkrankungen können die Regulationsmechanismen des Knochenumbaus erheblich gestört sein. Für den Knochenabbau verantwortlich sind Osteoklasten-stimulierende Mediatoren, die von Tumorzellen sezerniert werden können. Das resultierende Überwiegen des Knochenabbaus kann zur generalisierten Abnahme der Knochendichte (Beispiele: lymphoplasmozytoides Immunozytom, multiples Myelom) oder zu Osteolysen und Hyperkalzämien führen.

Durch die Aufklärung der RANK/RANK-Ligand/OPG-Signalwege wurde ein entscheidender pathophysiologischer Mechanismus des Knochenstoffwechsels entschlüsselt. Als Signalüberträger von Osteoblasten zu Osteoklasten fungiert RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand), ein TNF-verwandtes Zytokin auf der Oberfläche von Osteoblasten. Es wird durch Proteolyse freigesetzt und bindet an RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor κB), auf der Oberfläche von Präosteoklasten lokalisierten Rezeptoren. Hierdurch werden die Vorläuferzellen in aktive knochenresorbierende Osteoklasten umgewandelt. Die Balance zwischen Knochenauf- und -abbau wird durch das Protein Osteoprotegerin (OPG) aufrechterhalten, das die Osteoblasten sezernieren. OPG bindet und inaktiviert RANKL. Die Konzentrationen beider Substanzen bestimmen physiologisch Ausmaß und Dauer der Knochenresorption. Der gegen RANKL gerichtete humane Antikörper Denosumab verhindert ebenfalls die Aktivierung des Rezeptors und damit die Aktivierung von Osteoklasten.

Im Gegensatz dazu zeigen Bisphosphonate eine hohe Bindungsaffinität an Knochenmineralien an Stellen hohen Knochenumbaus und hemmen die Osteoklasten, zum Teil über die Farnesyltransferase und den ras-Signalweg.

Osteoprotektoren

Denosumab wurde in 2 multizentrischen doppelblinden randomisierten placebokontrollierten Studien überprüft. Die Knochendichte stieg und die Rate der Wirbelkörper- und Oberschenkelschaftbrüche wurden signifikant reduziert. Die Zulassung durch die EMA ist im Dezember 2009 in folgenden Indikationen erfolgt: Zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Zur Behandlung eines Knochendichteverlustes durch eine hormonablative Tx bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko. In drei randomisierten Studien wurde Denosumab mit Zoledronat bei Pat. mit fortgeschrittener Krebserkrankung und Knochenbefall verglichen. Hierbei wurde bei Pat. mit Knochenmet. bei soliden Tumoren signifikant das Auftreten skelettbezogener Komplikationen reduziert. Die Überlebenszeit sowie die Nebenwirkungsraten waren in beiden Behandlungsarmen gleich. Im Juli 2011 erfolgte die Zulassung zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmet. aufgrund solider Tumoren.

Die NW in einzelnen Studien – erhöhtes karzinogenes Risiko, vermehrte schwere Infektionen, höhere Raten von Ekzemen und von Krankenhauseinweisungen wegen Hautinfektionen sowie auch das Auftreten einer Kieferosteonekrose – sind zu beachten.

Bisphosphonate

Bisphosphonate sind kausale Therapeutika bei neoplastischen Knochenmanifestationen, deren früher Einsatz zur Reduktion von pathologischen Frakturen, Osteolysen, hyperkalzämischen Episoden und Schmerzen indiziert ist. Der Einsatz in der adjuvanten Tx wird in Studien (z. B. beim Mamma-Ka.) weiter überprüft, eine Zulassung bei dieser Indikation besteht aktuell nicht. Vergleichende Untersuchungen der Bisphosphonate untereinander sind bisher nur zwischen Zoledronat (Z) und Pamidronat (P) erfolgt. Z zeigte sich dabei in der Reduktion von Skelettkomplikationen beim ossär metastasierten Mamma-Ka. dem P überlegen. Beim multiplen Myelom konnte durch die 3–4-wöchentliche Applikation von Zoledronat im Vergleich zu Clodronat neben einer Reduktion von Skelettkomplikationen auch ein signifikanter Überlebensvorteil von fast 6 Monaten erreicht werden. Orale Bisphosphonate (Clodronat und Ibandronat) haben eine geringe Bioverfügbarkeit und müssen deutlich höher dosiert werden. Als wichtige potenzielle NW ist die Kieferosteonekrose zu beachten, deren Pathophysiologie nicht völlig geklärt und wahrscheinlich multifaktorieller Genese ist. Wesentliche Risikofaktoren sind neben der Dauer der Bisphosphonat-Tx vorab bestehende Erkrankungen der Zähne, des Zahnfleisches oder der Kieferknochen, Kiefermet., RTx im Kopf-Hals-Bereich, zahnärztliche Eingriffe an Ober- oder Unterkiefer sowie eine CTx oder Kortison-Tx. Eine Zahnsanierung wird vor Einleitung einer Bisphosphonat-Tx empfohlen, weiterhin eine kritische Überprüfung der Behandlungsdauer. Der Kreatininwert sollte vor der i.v. Gabe kontrolliert werden, auch ist die Überwachung von Kalzium, Magnesium und Phosphat notwendig. Einzelheiten der Substanzen siehe Medikamente.

Orales Risedronat und Alendronat sowie Zoledronat können erfolgreich bei der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt werden, was vor allem unter dem Einsatz von Aromatasehemmern bedeutsam ist; Alendronat auch zur Tx und Prävention der glukokortikoidinduzierten Osteoporose.

Die NW aller Bisphosphonate sind ähnlich: Anstieg der Körpertemperatur, asymptomatische Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, andere Elektrolytstörungen, Schmerzen an der Einstichstelle, gastrointestinale Beschwerden u. Symptome, Erhöhung von AST, AP u. Bilirubin, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie; kardiovaskuläre u. zentralnervöse Symptome, Exanthem, Knochenschmerzen, grippeartige Beschwerden. Atypische Stressfrakturen des Femurs: Diese treten meist am proximalen Schaft auf und zeigen typische radiologische Merkmale. Sie können durch ein minimales Trauma ausgelöst werden, jedoch auch als Spontanfraktur entstehen. Häufig kommen sie bilateral vor und zeigen eine schlechte Heilungstendenz. Der Verdacht, dass Bisphosphonate langfristig den Knochenumbau stören und das Risiko für Frakturen deutlich erhöhen, wird durch eine neuere Studie erhärtet (Park-Wyllie). Nach fünf Jahren Behandlung sei jedoch das Verhältnis von Nutzen zu Risiko immer noch günstig.

Kontraindikationen für eine Therapie sind: Schwere Niereninsuffizienz (endog. Krea.-Clear. < 30 ml/min), schwere Entzündung des GIT, Schwangerschaft u. Stillzeit, Kinder.

Leitlinien

Einheitliche Leitlinien liegen nur für die Tx der Osteoporose vor. Für die Tx der Knochenmet. kann ein interdisziplinäres Konsensustreffen über urologische Tumoren auch für andere Entitäten herangezogen werden: www.krebsgesellschaft.de → Konsensustreffen und: Aapro M et al: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008; 19: 420–32

Literatur

• Laura Y: Bisphophonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older woman. JAMA 2011; 305: 783–9

• Cummings SR et al: Denosumab for prevention of fractures on postmeopausal woman with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756–65
• Smith MR et al: Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361: 745–55

• David Roodman: Bone disease and its management in Multiple Myeloma ; Educational Book ASCO 2011

• Park-Wyllie LY et al: Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA. 2011; 305: 783–789